高效過濾器DOP檢（jiǎn）漏法在製藥（yào）企（qǐ）業中的（de）應用

高效過濾器（qì）DOP檢（jiǎn）漏法（fǎ）在製藥企業中（zhōng）的應用（yòng）

高效過（guò）濾（lǜ）器（HEPA）一般是指對粒徑大於等於0.3um粒子的捕集效率在99.97％以上的過濾器，通常（cháng）作為（wéi）製藥企業潔淨（jìng）車間的末端過濾裝置，用以提（tí）供潔淨的空氣。潔淨室是否能達到和保持設計的（de）潔淨級別在一定程度上與高（gāo）效過濾器的性能及其安裝有關。因（yīn）此對潔淨車間（jiān）的高效過濾器進行檢漏測試，確保（bǎo）其符（fú）合要求，是保證車間潔淨環境的重要手段之一。FDA在無菌藥品生產（chǎn）指南中也指出在高效過濾器安裝（zhuāng）後應進行檢漏測試，以檢查過濾器密封（fēng）墊、框架及過濾器濾材等處的密封性，對於無菌製劑生產車間應定期進行高（gāo）效過濾器的檢漏試驗。

1 高效過濾器（qì）檢漏目的

高（gāo）效過濾器本（běn）身的過濾效（xiào）率一般由生產廠家檢測，出廠（chǎng）時（shí）附（fù）有（yǒu）濾（lǜ）器過濾效率報告單和合格（gé）證明。對製藥企業（yè）來說，高效過（guò）濾器檢漏是指高效過濾器及（jí）其係統（tǒng）安裝後的現場檢漏，主要是（shì）檢查過（guò）濾器濾材中（zhōng）的小針孔和其他損壞，如框架密封、墊圈密封以及過濾器構架上的漏縫等。檢漏的目的（de）是通過檢查高效過濾器及其與安裝框架連（lián）接部位等處的密（mì）封性，及時發現高效過濾器本身及安裝（zhuāng）中存（cún）在的缺（quē）陷（xiàn），采取相應的（de）補（bǔ）救措施，保證區域的潔（jié）淨度。

2 DOP檢漏（lòu）法原理

高（gāo）效過濾器的檢漏通常采用PAO發生（shēng）器在濾器上（shàng）遊發塵，使用光度計（photometer）檢測濾器上下遊（yóu）氣溶膠濃度來判定濾器是否有（yǒu）泄漏。發塵的目的（de）是因（yīn）高效過濾器上（shàng）遊塵粒濃度較低，僅用（yòng）粒子計（jì）數器在不（bú）發塵的情況下檢測，較難發現有泄漏，需補充發塵才能明顯、容易地發現泄漏。

人工氣溶膠（jiāo）DOP已有近40 年曆史，一段時間以來，因被懷疑對人有致癌作用，現常以DOS（Dioctylsebaeate癸二酸二辛脂）亦稱DEHS[di(2-ethylexyl)sebacate]及PAO(polyaphaolefin聚a烯烴）等代替，但實驗方法仍稱“DOP法”。大氣塵由於其濃度隨（suí）地點及時間等變化，有時較大（dà），有時較低，一般不用來作（zuò）為檢漏用。FDA指出在進行檢漏時，選用的氣溶膠應符合一定的理化要求，不應使用會引起微（wēi）生物汙染、造成微生物滋生（shēng）的氣溶（róng）膠。

PAO發生器可分為熱發生和冷（lěng）發生兩種，熱發生器是利用蒸發冷凝的原（yuán）理，被霧化的（de）氣溶膠粒子（zǐ）用加熱器蒸發，並（bìng）在特定條件下（xià）冷凝成微小液滴，去掉過大和過小的液滴後（hòu）留下0.3um左右（yòu）的（de）霧狀DOP進入（rù）風道，粒徑（jìng）分布在0.1～0.3um。冷發生器是指利用壓縮空氣在液體中鼓氣泡，經laskin噴管（guǎn）飛濺產生物態的多分散相DOP氣（qì）溶膠，最大（dà）分（fèn）布粒徑在0.65um左右。在對過（guò）濾器進行掃描（miáo）檢漏時，經常使用冷DOP檢測儀器有（yǒu）兩種，一種是氣溶膠光度計，另（lìng）一種是粒子計（jì）數器，高效過濾器檢漏中常用的檢（jiǎn）測儀器是氣溶膠光度計（以下簡稱光（guāng）度計），是一（yī）種前散射線（xiàn）性光度計（jì），它由真空泵、光散射室（shì）、光（guāng）電倍增管、信號處理轉換器和微處理器等組成。其工作原理是：當氣（qì）流被真空泵（bèng）抽（chōu）至（zhì）光散射室時，其中的顆粒物質散（sàn）射光（guāng）線至光電倍增管。在光電倍增管中，光被轉換成電信號，此信號經（jīng）放大和數字化後由微（wēi）處理器（qì）分析，從（cóng）而測定散射光的強度（dù）。通過與參比物質產生的信號的對比，可以直接測量氣體中顆粒物質的質量（liàng）濃度（dù），因此（cǐ）其用途十分廣泛。而粒子計數器，它的測試值反映的是氣流中粒子（zǐ）個數的濃度/粒"並規定粒（lì）徑範圍，其靈（líng）敏度較高，對（duì）所有塵源氣溶膠適（shì）用，選擇餘地較大，但在高效過濾器檢漏中較少使用，兩種儀（yí）器測試結果（guǒ）難以定量對比。

3 檢測方法

確定高效過濾器本身及其安裝是否有明顯的滲漏（lòu），必須在現（xiàn）場對以下幾處進行測試：過濾器的濾材；過濾器的濾材與其框（kuàng）架內部的連接；過濾器框架的密封墊和（hé）過濾器組支撐框架之間；支撐框架和牆壁或頂棚之間。

DOP檢漏的材料、儀器有：塵源（PAO溶劑（jì））、氣溶膠發生器、氣溶膠光度計（jì）。

我公（gōng）司使用的氣溶膠發生器為（wéi）ATITDA-6C.手（shǒu）持式Laskin噴嘴型氣溶膠生器，它直接使（shǐ）用空氣而不需要壓縮氣體作為（wéi）動力（lì）。在20Pa工作壓力下，氣流速度為50-2025f3/min時，可產生10-100ug/mL 濃（nóng）度的多（duō）分散性亞微米級油（yóu）塵氣溶膠。使用的氣溶（róng）膠光度計為ATI2H型光度計，動態測量範圍為0.00005~120ug/L，采（cǎi）樣（yàng）流量（liàng）為1F3/min(28.3L/min)。

3.1 在待測HEPA上遊一側引入PAO氣溶膠

對於HVAC係統中的HEPA, 為使氣溶膠到達HEPA時時的濃度均勻，可將氣溶膠直（zhí）接從係統風機的負壓一側引入，如要從風管中引入，則應在距HEPA至少10倍風管直徑處引入，並盡量減（jiǎn）少拐彎（美國環境科（kē）學和技術學會）。一般情況下，保持上遊氣溶膠達到要求濃度，且濃度波動在（zài）一定範圍即可。對於層流罩、超淨台上的HEPA，氣溶膠直接（jiē）從係統風機的負壓一側引入。

3.2 氣溶膠光度計初始化（huà）、設定100%、0％參比標準值

按照氣溶膠光度（dù）計操（cāo）作要求進行初始化、設定報警值。將UPSTREAM采樣管與上遊采樣口相連，測（cè）量上遊氣溶膠的濃度。按照氣（qì）溶膠發（fā）生器（qì）操作要求調節發生的氣溶膠濃度，使上（shàng）遊氣溶膠濃度（dù）達（dá）到10-100ug/mL。(ISO14644-3)

3.3 掃（sǎo）描檢漏

卸下（xià）HEPA的散流板，對整個濾（lǜ）器麵、濾器與邊（biān）框之間、邊（biān）框與邊框之間（jiān）以（yǐ）及邊框與靜壓箱之間的密封進行掃描。掃描時采（cǎi）樣頭距濾器麵約1英寸（約63.5px），掃描速度不超過125px/s。掃描按（àn）直線（xiàn）來回往複地進行，線條間應重疊。檢測（cè）過程中，若有報警聲（即（jí）%LEAKAGE（泄漏率）超過0.01%），表明有泄漏。泄漏處經用矽膠堵（dǔ）漏或緊固以（yǐ）後再進行掃描（miáo）巡檢。檢查一個過濾器約為5min 左右，在測試的過（guò）程中，應經常確認上遊（yóu）氣溶膠的濃度，注意在檢測過程中應帶防（fáng）護麵罩和防護眼罩。

4 結果判定及（jí）處（chù）理

高效過濾（lǜ）器泄漏率應小於等於0.01%。若HEPA在檢測過程中，所有點的%LEAKAGE（泄漏（lòu）率%）都不超過（guò）0.01%，則判該HEPA合格，若有一處%超過0.01%，則判為不合格，並將該（gāi）點（diǎn）標記（jì）出來，需修補或（huò）更換。高效過濾（lǜ）器（qì）濾料泄漏處允許（xǔ）用專用膠水修補，但是單個泄漏處的麵積不能大於總麵積的1%，全（quán）部泄漏處（chù）的麵積不能大於（yú）總麵積的5%，否則必須更換。

5 高效過濾器檢漏周期

FDA在無菌藥品（pǐn）生產指南中建議對於無菌製劑生產車間每（měi）半年進行一次檢漏，我國在GMP檢（jiǎn）查指南中建議通常一年一次。ISO14644對已安裝HEPA的泄漏檢測，建議的最長時間間（jiān）隔為24個月。DOP檢漏在HEPA 安裝（zhuāng）或更換後都應進行。當環（huán）境（jìng）監測顯示空氣質量惡化、或當產品無菌試驗不合格、培養基模（mó）擬（nǐ）灌裝試驗失敗時，都（dōu）可作為偏差調查的一部分進行（háng）檢漏。需進行檢漏試驗的濾器還包括烘幹隧道和幹烤（kǎo）箱所使用的HEPA。

6 問題討論

6.1 高效過濾器效率（lǜ）與檢漏

高效（xiào）過濾器過濾效率是指的（de）濾器本身的效率，隨（suí）執行的（de）標準及測試方法不同而異。當前對高效過濾器效率的（de）測試方法有：DOP法，以光度計檢測，不如粒子計數法（fǎ）靈敏，有關標準可見美國IEST-RP-CC001；粒子計數（shù）法，以粒（lì）子計數器作為檢測儀器，使用單分散或多分散氣溶膠，靈敏度高，多用於超高效過濾器，相關標準可見IEST-RP-CC007;最易穿透粒徑法（MPPS），采用粒（lì）子（zǐ）計數器作為檢測儀器，使用（yòng）的氣溶膠同前，此（cǐ）法是歐盟（méng）EN1822 標（biāo）準所規定，與粒子計數法的區別是，以過濾器最（zuì）易穿透的粒（lì）徑作為測試用粒徑；鈉（nà）焰法，此法采用火焰光度計，對NaCL燃燒（shāo）的火焰色度作響應，相關標準（zhǔn）見我國“高效空氣過濾器GB13554-92”，靈敏度低，且NaCl對微電子產品質量有害，國外已不用（yòng）。

對製藥企業來講，高效過（guò）濾器檢漏主要（yào）是現場檢漏，通過DOP法發現濾器本身及運（yùn）輸、安裝過程中可能存在的（de）問題（tí）。常使用氣溶膠光度計及多發散氣溶膠，因其比單分（fèn）散（sàn）氣溶膠來得經濟方便並能滿足要求。

6.2 氣溶膠光度計與粒子計數器（qì）

檢測儀器可使（shǐ）用氣溶膠光度計或粒（lì）子計數器（qì）。粒子計數（shù）器檢測的是粒子的數量（liàng）分布，常以“粒/ L”單位表示，而光度計（jì）檢測的是粒子的質量濃度，以“mg/L”表示。最多數量分布的（de）粒子與最大濃度分布的粒子並不處於同（tóng）一粒徑，因（yīn）為粒徑與重量成（chéng）三次方（fāng）的關係，大粒徑的粒子（zǐ）在（zài）濃度分布中占有較大的比重。因此在檢測濾器效率時，使用粒子計數器（qì）和光度（dù）計得到的結果會有（yǒu）差別。與粒子計數器相比，光度計靈（líng）敏度（dù）及精度稍差，因此不（bú）用來檢測H13級以上的高效過濾器及超高效過濾器。對於製藥企業高效過濾（lǜ）器的現（xiàn）場檢漏而言，因光度計使用方便、檢測結果易於判（pàn）斷、對泄漏檢測比較敏感而（ér）得到廣泛應（yīng）用。

6.3 檢（jiǎn）漏標準

在檢漏（lòu）結（jié）果的判定上（shàng），不同的標準也有所差異。美國（guó）IEST-RP-CC034規定C、. D級高效過濾器（qì）現場檢漏透過率0.3um，光度計掃（sǎo）描檢漏法）為0.01。歐盟EN1822規定檢漏測試隻（zhī）要被測過濾器的（de）局（jú）部透（tòu）過率不超過規定的局部值便為合格，H13 級高效過濾器對應的局部透（tòu）過率為0.25%，但要注意這裏的透過率是以0.3um 單分散相DOP測試得出的。我國在“潔淨廠房設計規範GB50073-2001及（jí）高效空氣過濾（lǜ）器GB13554-92”中關於已安裝過濾器的（de）泄漏測試，規定使用大氣塵或其它氣溶膠，采用粒子計數器測得泄漏濃度（dù），對於高效過濾器，穿透率不應大於過濾器出廠合格穿透率的2 倍。對於製（zhì）藥企業HEPA 的檢漏測試，在實際測試中，若有泄漏，光度計數值（zhí）會明顯升高（gāo），易於判斷，高效過濾器泄漏率標準定為小於等於0.01%並不影響實際泄漏的檢測。